爱因斯坦研究人员发现预防动脉阻塞的新策略

加速一个随着年龄增长而减慢的过程可能会防止动脉粥样硬化，动脉粥样硬化是心脏病发作和中风的主要原因。在本周在线发表在《国家科学院院刊》(PNAS)上的研究结果中，由AnaMariaCuervo博士领导的阿尔伯特爱因斯坦医学院的科学家成功地最大限度地减少了小鼠的动脉狭窄斑块，否则这些斑块会发展成这些病变。研究人员通过促进伴侣介导的自噬(CMA)来做到这一点，CMA是Cuervo博士在1993年发现并于2000年命名的细胞内务管理过程。

“我们在这项研究中已经表明，我们需要CMA来预防动脉粥样硬化，当CMA下降时，动脉粥样硬化会变得严重并进展-当人们变老时也会发生这种情况，”发育和分子生物学和医学教授Cuervo博士说，他是神经退行性疾病研究的Robert和RenéeBelfer主席，也是衰老研究所的联合主任。在爱因斯坦。“但同样重要的是，我们已经证明，增加CMA活性可以成为遏制动脉粥样硬化和阻止其进展的有效策略。

令人印象深刻的CMA简历

CMA通过选择性地降解细胞中含有的许多蛋白质来保持细胞的正常运作。在CMA中，专门的“伴侣”蛋白与细胞质中的蛋白质结合，并引导它们进入称为溶酶体的酶填充细胞结构以进行消化和回收。Cuervo博士破译了许多参与CMA的分子参与者，并表明CMA通过其关键蛋白质的及时降解来调节许多细胞内过程，包括葡萄糖和脂质代谢，昼夜节律和DNA修复。她还发现，被破坏的CMA允许受损的蛋白质积累到毒性水平，导致衰老，并且当毒性积聚发生在神经细胞中时，会导致神经退行性疾病，包括帕金森氏症，阿尔茨海默氏症和亨廷顿舞蹈症。

Cuervo博士的成就在2019年获得认可，当时她当选为国家科学院(NAS)的成员。1996年，NAS开始邀请其新当选的成员向PNAS提交一份特别的首篇文章，以强调该成员的科学贡献。由于与COVID-19大流行相关的延迟，今天关于CMA对动脉粥样硬化的保护作用的论文是Cuervo博士的首篇PNAS论文，并增加了她关于CMA重要性的工作。

反击牙菌斑

心血管疾病(CVD)是世界上主要的死亡原因，其中80%以上的心血管疾病死亡是由于心脏病发作和中风造成的。反过来，CVD通常与动脉粥样硬化有关：斑块(由脂肪，胆固醇，钙和其他物质组成的粘性物质)在动脉壁内积聚。积聚的斑块使动脉变硬和变窄，阻止它们将含氧血液输送到心肌(导致心脏病发作)，大脑(中风)和身体的其他部位。

为了研究CMA在动脉粥样硬化中的作用，Cuervo博士及其同事通过喂食脂肪蛋白质饮食12周并监测受斑块影响的动物主动脉中的CMA活性来促进小鼠的动脉粥样硬化。CMA活性最初增加以应对饮食挑战;然而，12周后，斑块积聚是显着的，并且在已知动脉粥样硬化功能障碍的两种类型的细胞中几乎无法检测到CMA活性-巨噬细胞和动脉平滑肌细胞-导致动脉内斑块的积聚。

“CMA似乎在保护巨噬细胞和平滑肌细胞方面非常重要-尽管支持动脉粥样硬化饮食，但仍能帮助它们正常运作-至少在一段时间内，直到它们的CMA活性基本停止，”Cuervo博士说。她指出，将高脂肪饮食喂给完全缺乏CMA活性的小鼠，这为CMA的重要性提供了更有力的证据：斑块比同样处于高脂肪饮食的对照动物中的斑块大近40%。

老鼠和男人

研究人员发现证据表明，弱CMA活性也与人的动脉粥样硬化有关。一些中风患者接受外科手术，称为颈动脉内膜切除术，去除颈动脉的斑块受累段，以降低第二次中风的风险。Cuervo博士和她的同事分析了62名首次卒中患者颈动脉段的CMA活性，这些患者在手术后随访了三年。

“那些在第一次中风后CMA水平较高的患者从未得到过第二次中风，而第二次中风发生在几乎所有CMA活性低的患者中，”Cuervo博士说。“这表明，动脉内膜切除术后的CMA活动水平可以帮助预测您第二次中风的风险并指导治疗，特别是对于CMA低的人。

打开CMA，调出动脉粥样硬化

该研究首次表明，提高CMA可能是防止动脉粥样硬化变得严重或进展的有效方法。研究人员在喂食促动脉粥样硬化，高脂肪西方饮食的小鼠中遗传“上调”了CMA，后来将它们与喂食相同饮食12周的对照小鼠进行了比较。与对照小鼠相比，CMA增强的小鼠的血脂水平显着改善，胆固醇水平显着降低。与对照小鼠的斑块相比，在基因改变的小鼠中形成的斑块病变在严重程度上显着更小，更温和。幸运的是，人们不需要基因改变就能从这一发现中受益。

“我和我的同事们已经开发出药物化合物，这些化合物已经显示出安全有效地增加大多数小鼠组织和人源性细胞中CMA活性的前景，”Cuervo博士说。爱因斯坦已经为这项基础技术提交了知识产权。

PNAS论文的标题是“伴侣介导的自噬对动脉粥样硬化的保护作用”。其他爱因斯坦作者是JulioMadrigal-Matute博士，DarioF.Riascos-Bernal，AntonioDiaz，医学博士，博士，InmaculadaTasset博士，AdrianMartin-Segura博士，SusmitaKaushik博士，Ph.D.，SimoniTiano，M.D.，MatthieuBourdenx博士，GregoryJ.Krause，M.S.，NicholasSibinga，M.D.，FernandoMacian博士和RajatSingh。，医学博士该论文的另一位共同通讯作者是荷兰马斯特里赫特大学医学中心和英国爱丁堡大学的JudithC.Sluimer博士。

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